一、肿瘤免疫治疗现状与挑战
ICB 疗法作为肿瘤免疫治疗的主要手段之一，为癌症患者带来了新的希望。然而，临床数据却显示其应答率不尽如人意，仅有部分患者能够从中受益。这一现状引发了科学界对肿瘤免疫治疗的深入思考。
在肿瘤免疫微环境中，各种因素相互作用，使得治疗变得复杂而具有挑战性。成熟的树突状细胞作为激活肿瘤特异性免疫的核心，其细胞质中的钾离子和钙离子浓度与成熟过程密切相关。但目前，金属离子的出入受到离子通道的严格控制，缺乏有效的调控手段。这成为了阻碍肿瘤免疫治疗发展的一个关键问题。
据统计，约 95% 的药物进入临床开发的第一阶段，但未能获得市场批准。肿瘤免疫疗法的发展也面临着类似的困境。例如，CAR-T、PD-1 等肿瘤免疫疗法虽然备受关注，但新型免疫治疗药物的研发仍面临诸多挑战。药物的临床前发展，包括药物靶点的选择和临床前模型的选择，都是抗癌药物开发的基础和重要步骤。目前，肿瘤免疫治疗药物的热门靶点是免疫检查点蛋白，但针对这些靶点设计的人源化小鼠模型等仍需要进一步优化，以高效地获得可靠的实验数据。
此外，不同的肿瘤类型和部位也给肿瘤免疫治疗带来了挑战。例如，在转移性尿路上皮癌中，转移到肝脏的肿瘤更有可能对治疗耐药，而转移到淋巴结的肿瘤更可能对 CPI 产生完全应答。不同器官的免疫环境可能对抗肿瘤免疫的效果产生影响，这需要我们更加深入地了解肿瘤的特异性，制定个性化的治疗方案。
二、创新纳米结构的诞生
（一）灵感闪现
2018 年，王海在阅读一篇综述文章时，目光被文中一句话吸引：免疫细胞的功能和金属离子进入密切相关。这句话如同黑暗中的一道闪电，瞬间点亮了王海的思维。他立刻产生了一个大胆的想法：能否通过金属离子去调控细胞的免疫应答呢？带着这个想法，王海与团队成员进行了几次讨论，大家一致认为这个想法具有可行性，值得尝试。
（二）艰难探索
2019 年年初，王海带领团队踏上了筛选金属粒子和氨基酸结合纳米结构的艰难征程。他们将各种金属离子和不同的氨基酸进行排列组合，形成纳米结构后逐一进行验证。然而，这个过程充满了挑战。测试验证一种组合，从准备到实验完成就需要两三天的时间。金属离子种类繁多，氨基酸也有多种选择，这种不断排列、配对、组合、试错的过程耗费了团队大量的时间和精力。
在大半年的时间里，团队进行了无数次实验，但绝大多数都看不到效果。然而，他们没有放弃，一次次地尝试，不断调整实验方案。功夫不负有心人，2019 年底，团队在实验中先后通过将镁离子、亚铁离子和锌离子与 L - 苯丙氨酸配位，成功制备出了三种纳米结构。令人惊讶的是，这三种金属离子形成的纳米结构形状各异，镁离子结构（Ph - Mg）是球状的，亚铁离子（Ph - Fe）呈棒状，锌离子（Ph - Zn）结构则是片状的。实验发现，这三种纳米结构均能激活树突状细胞膜上的钾离子通道，为肿瘤免疫治疗带来了新的希望。
三、纳米结构的作用机制
（一）激活免疫防线
研究团队通过合成镁、铁、锌三种离子和苯丙氨酸配位的纳米结构，巧妙地改变了免疫细胞的离子通道孔径。这种创新的纳米结构就像是一把钥匙，打开了免疫细胞的通道大门。当通道被激活后，钾离子得以外流，而这一外流引发了一系列连锁反应。去极化诱导钙离子内流，如同激活了身体内的一个重要信号。这个信号沿着特定的路径传导，激活了钙调蛋白调控的 NF-κB 通路。此通路的激活对于免疫系统至关重要，它促进了树突状细胞的成熟，并触发了促炎细胞因子的分泌。
更令人惊喜的是，这种纳米结构能够同时激活先天性和适应性免疫两道防线。一方面，它改善了免疫微环境，为免疫系统提供了更有利的作战条件。另一方面，它提高了适应性免疫能力，促进特异性杀伤细胞对肿瘤细胞发起攻击。审稿人对这项研究给予了高度肯定，认为其开发的自组装金属纳米结构能够显著改变树突状细胞的电生理特性，且体外细胞实验和体内动物模型很好地验证了相关分子机制，进一步证明这些纳米结构在解决抑制性肿瘤微环境和协同免疫检查点阻断治疗方面具有巨大的潜在应用。
（二）调控离子通道
三种纳米结构在调控树突状细胞内的钾离子和钙离子方面发挥着关键作用。镁离子、亚铁离子和锌离子分别与 L - 苯丙氨酸配位，制备出的纳米球、纳米针和纳米片三种纳米结构，如同三位精准的调控大师。它们能够调节树突状细胞内的钾离子和钙离子浓度，使其处于一个有利于细胞成熟的状态。
当树突状细胞摄取这些纳米结构时，还可能诱导组织蛋白酶 B 的释放。组织蛋白酶 B 与钾离子外流一起，激活了炎症小体通路，进一步促进树突状细胞的成熟。这种多方位的调控机制，使得树突状细胞能够更好地发挥其激活肿瘤特异性免疫的核心作用。通过激活先天免疫反应，重塑肿瘤免疫抑制微环境，为提升免疫检查点阻断（ICB）疗效提供了新的研究思路。据相关研究显示，在小动物模型上，这三种纳米结构能够有效地调节树突状细胞内的钾离子和钙离子，促进先天免疫反应的激活，为肿瘤免疫治疗带来了新的希望。
四、纳米结构的应用前景
该纳米结构为提升 ICB 疗效提供新研究思路，在小动物模型上效果显著，有望拓宽肿瘤免疫治疗适用范围。
（一）临床应用潜力
目前的研究成果显示，这种新型纳米结构在小动物模型上展现出了调节树突状细胞内钾离子和钙离子的强大能力，促进了先天免疫反应的激活，重塑了肿瘤免疫抑制微环境。这为其在临床应用上奠定了坚实的基础。据相关数据统计，每年全球新增癌症患者数量庞大，而现有的肿瘤免疫治疗方法对于很多患者效果有限。这种新型纳米结构有望为更多的癌症患者带来希望，尤其是那些对传统 ICB 治疗无应答或应答不佳的患者。
例如，在某些癌症类型中，由于肿瘤微环境的复杂性，免疫细胞难以发挥有效的抗肿瘤作用。而这种纳米结构可以通过调节离子通道，改善免疫微环境，提高适应性免疫能力，促进特异性杀伤细胞攻击肿瘤细胞。在未来的临床应用中，可以针对不同的癌症类型和患者个体情况，制定个性化的治疗方案，以提高治疗效果。
（二）联合治疗策略
除了单独使用这种纳米结构进行肿瘤免疫治疗外，还可以考虑与其他治疗方法联合使用，进一步提高治疗效果。例如，与短期饥饿（STS）联合应用，研究表明，在 STS 条件下，树突状细胞的成熟会进一步得到加强，能够进一步提高癌症治疗效果。
此外，还可以与其他免疫治疗方法如纳米抗体治疗、基于自然杀伤细胞的癌症免疫疗法等联合使用。纳米抗体如 Envafolimab 具有亲和力高、特异性强、稳定性高和组织穿透力强等优势，与新型纳米结构联合使用可能会产生协同效应，提高抗肿瘤活性。基于自然杀伤细胞的癌症免疫疗法也是一种有前景的治疗方法，自然杀伤细胞可以区分 “自身” 和 “非自身”，识别异常细胞，并实时清除恶性转化的细胞和肿瘤。新型纳米结构可以与自然杀伤细胞免疫疗法联合，共同激活免疫系统，增强抗肿瘤效果。
（三）未来发展方向
随着对这种新型纳米结构的深入研究和不断优化，其未来的发展方向也值得期待。一方面，可以进一步探索其作用机制，深入了解纳米结构如何调控离子通道、激活免疫防线以及与其他细胞和分子相互作用的过程。这将为优化治疗方案提供更科学的依据。
另一方面，可以开展大规模的临床试验，验证其在人体中的安全性和有效性。同时，结合先进的生物技术和材料科学，不断改进纳米结构的设计和制备方法，提高其稳定性、生物相容性和靶向性，降低潜在的副作用。
这种新型纳米结构为肿瘤免疫治疗带来了新的希望和研究思路，具有广阔的应用前景。未来，通过不断的研究和创新，有望为癌症患者提供更有效的治疗方法，改善患者的生活质量和预后。
