一、前列腺癌新发现
2018 年，密歇根大学罗格尔癌症中心 Arul Chinnaiyan 教授所带领的团队发现了一种新的前列腺癌亚型，这类肿瘤带有 CDK12 基因缺失。研究表明，约占前列腺癌患者的 7%，较具侵袭性且经常出现于晚期患者当中。
CDK12 在前列腺癌中起着重要作用。有研究显示，在 360 名晚期前列腺癌患者中，7%的患者肿瘤缺失了 CDK12 基因的拷贝。这种独特的基因变化模式使得这类肿瘤成为了一种完全不同的疾病——新的前列腺癌亚型。与其他形式的晚期前列腺癌相比，具有这种基因图谱（特征）的肿瘤含有更多的免疫细胞，且它们的表面拥有更多被称为“新抗原”的蛋白质片段。拥有大量免疫细胞以及新抗原的肿瘤往往能够更好地响应免疫疗法。
在一项小型试点临床研究中，4 名肿瘤拥有与 CDK12 相关的基因变化的晚期前列腺癌患者中，有 2 人对免疫疗法药物派姆单抗产生了显著的响应。例如一位患者，在 4 次 PD - 1 治疗后，肿块从 2.4cm 缩小到了 1.1cm，PSA 也下降到了 0.9ng/mL。如果该研究能够在更大的患者群体中被“重复”，那么可能会导致在实施免疫疗法之前需要进行基因检测，以实现精准治疗。
此外，约 12.9%的东亚转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者可能携带 CDK12 基因突变/缺失，CDK12 缺失与基因组不稳定性及免疫原性相关，携带该分子特征的患者可能对 PARP 抑制剂及免疫检查点抑制剂敏感。一项大型Ⅲ期临床研究显示，在 mCRPC 的肿瘤组织中，BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D 和 RAD54L 等 HRR 基因的突变比例总和约为 12.3%，并且携带这些基因突变的患者对 PARP 抑制剂的治疗敏感。
二、深入研究探索
（一）基因缺失与癌症进展
CDK12 基因缺失在前列腺癌进展中起着关键作用。研究发现，该基因的缺失会激活其他已知的癌症驱动基因，导致它们在高水平上过度表达。同时，CDK12 基因缺失还会引起 DNA 非常快速地复制。这两个过程的碰撞会导致 DNA 损伤。例如，根据世界癌症研究基金会统计，前列腺癌是全球第四常见的癌症类型，其中约 7%的转移性前列腺癌患者存在 CDK12 基因缺失，这表明这种改变可能与更具侵袭性的疾病有关。这种基因缺失会导致 p53 的失活，以及由于雄激素受体（AR）和 MYC 通路活化而引起的 DNA 快速复制与转录复制冲突（TRC），以及由此导致的 DNA 损伤与基因不稳定性。
（二）小鼠模型助力研究
为了更好地理解 CDK12 基因缺失在前列腺癌中的作用，研究人员创建了一个小鼠模型。令人惊讶的是，当在小鼠前列腺中制造出 CDK12 缺失时，这会导致小鼠前列腺中形成前体病变。然后，当添加 p53 致癌基因的缺失时，小鼠患上了真正的侵袭性前列腺癌。拥有一个与人类前列腺癌中相似的基因工程小鼠模型将是该领域的一大进步。通过这项模拟人类前列腺癌的小鼠模型，研究人员发现了 CDK12 缺失导致 DNA 损伤的机制。
（三）潜在疗法初现端倪
研究小组开发了一种旨在降解 CDK12 和 CDK13 的潜在疗法。在细胞系和小鼠中进行的测试表明，降解剂特异性地与 CDK12 和 CDK13 结合，并阻止癌细胞生长超过正常细胞。降解剂可以口服吸收，不需要静脉注射。这一点值得注意，因为大多数蛋白质降解剂太大而无法口服吸收，这限制了它们在药物开发中的潜力。例如，研究团队开发的一款具口服生物利用度的 CDK12/13 降解剂 YJ1206，对免疫功能正常的小鼠表现出极小的不良反应，并可显著抑制晚期去势抵抗性前列腺癌小鼠的肿瘤生长。
（四）联合疗法克服耐药
此外，研究人员发现敲除 CDK12/13 可激活 AKT 通路，该通路在癌症发展中发挥作用。将 CDK12/13 降解剂与现有的针对 AKT 的疗法相结合，可在摧毁癌细胞方面产生协同效应。这表明将 CDK12/13 降解剂与其他已获批准的疗法相结合具有潜力。Chinnaiyan 教授表示：“众所周知，单一疗法治疗癌症一直具有挑战性。患者经常会产生耐药性。如果我们能找到正确的组合，我们就可以防止耐药机制的发生。”例如，当 YJ1206 与泛 AKT 抑制剂 uprosertib 联用时，可几乎完全抑制肿瘤生长，显示两款药物的使用能够诱导癌细胞合成致死，极具临床转化的潜力。
三、未来展望可期
研究人员对 CDK12/13 降解剂充满信心，正积极筹备将其推向临床试验阶段。目前，该降解剂的研究工作处于临床前阶段，仍需要进一步的深入研究和探索。然而，其在细胞系和小鼠实验中所展现出的显著效果，为未来的临床应用带来了巨大的希望。
根据相关数据显示，全球每年有大量的前列腺癌患者，而目前的治疗手段在面对一些侵袭性较强的前列腺癌亚型时，仍存在一定的局限性。CDK12/13 降解剂的出现，为这些患者带来了新的曙光。如果该降解剂能够成功通过临床试验并投入临床使用，将有望显著改善前列腺癌患者的治疗效果，提高患者的生存率和生活质量。
同时，研究人员也在积极寻求与其他机构的合作，以加快 CDK12/13 降解剂的研发进程。他们呼吁社会各界持续关注后续进展，共同期待这一创新疗法为前列腺癌治疗带来的重大突破。相信在不久的将来，CDK12/13 降解剂将为前列腺癌患者带来更多的希望和选择。
