一、肿瘤治疗的新方向
细胞外囊泡在肿瘤治疗中的作用日益凸显，个性化癌症疫苗成为研究热点，为肿瘤治疗带来新希望。
细胞外囊泡作为一种新兴的治疗手段，正逐渐受到关注。研究表明，细胞外囊泡存在于我们的血液、唾液、尿液等各种体液中，未来有望在筛选靶向抑制 PD-L1 阳性细胞外囊泡形成小分子药物方面实现突破，将原本免疫治疗无效的患者转变为有效患者，实现精准治疗。
个性化癌症疫苗是肿瘤治疗的新方向之一。例如，美国药企莫德纳员工在马萨诸塞州诺伍德的一家工厂生产针对个人癌症的 RNA 疫苗。全球首款针对黑色素瘤的“私人订制”型癌症疫苗——mRNA - 4157 的最新随访数据显示，该疫苗能将高风险的晚期术后患者 3 年死亡率或癌症复发率降低近 49%。与单独使用免疫治疗药物可瑞达相比，患者联合使用该疫苗与可瑞达后的 2.5 年无复发生存率为 74.8%，而单独使用可瑞达的生存率仅为 55.6%。
这种疫苗为每位患者“量身打造”，能有效帮助患者身体消灭所有残留的癌细胞，显著降低复发风险。其原理是利用 mRNA 快速表达癌症的抗原，产生抗体后杀死体内的癌细胞。用 mRNA 技术开发癌症疫苗的优势在于，很容易能同时表达 20 个以上的肿瘤抗原，因此格外适用于癌症的个性化治疗。
此外，由英国癌症研究院率领的一个国际科研团队近日发布研究报告称，对 144 名多种晚期癌症患者的临床测试表明，该团队研发的个性化癌症疫苗显示出令人鼓舞的治疗效果，8%的患者肿瘤缩小。研究人员采用 AI 技术鉴别肿瘤的“身份”，使得人体免疫系统能对肿瘤发起及时有效的攻击。
细胞外囊泡和个性化癌症疫苗为肿瘤治疗带来了新的希望，未来有望成为肿瘤治疗的主要手段。
二、细胞外囊泡的研究进展
（一）调控免疫细胞识别
2024 年 9 月 26 日，南京邮电大学汪联辉、丁显光团队在《Nature Nanotechnology》上发表了重要研究论文。该团队在微流控芯片上设计了一种适用于肿瘤来源的细胞外囊泡（TEV）的可逆免疫信号封装，使用 5 - 10 纳米厚的羟基氧化铁薄膜掩蔽 TEV 上的 CD47 信号。通过这种方式，调控了免疫细胞对 TEV 的识别，提高了免疫细胞对 TEV 的摄取和活化，进而增强了对肿瘤的杀伤效果，并在人类恶性胸腹水模型中得到了初步验证。
具体来说，研究团队展示了羟基氧化铁纳米复合物可以成功掩盖 TEV 表面，解除吞噬细胞对它的吞噬障碍，而不影响 TEV 诱导的免疫目标。在 TEV 内化之后，羟基氧化铁纳米复合物在溶酶体中分解，释放出 TEV 中的肿瘤抗原货物。进而引发抗原呈递，促进树突状细胞激活和成熟，以及巨噬细胞重编程。在动物模型和人类恶性胸腹水临床样本中导致肿瘤体积和转移的显著减少。
（二）在癌症治疗中的作用
作为自体疫苗的潜力：癌症患者自身肿瘤来源的细胞外囊泡因其含有反映患者独特抗原的丰富蛋白质和核酸，展现出作为自体疫苗的巨大潜力。然而，TEV 表面存在的抗吞噬信号（例如 CD47）导致其从树突状细胞和巨噬细胞逃逸，使得这些免疫细胞无法摄取肿瘤抗原，进而影响对肿瘤的有效识别和攻击。
多种研究成果：四川大学华西口腔医学院的研究人员在《Journal of Hematology & Oncology》杂志上发表综述，讨论了间充质干细胞衍生的 EV 在癌症治疗中的作用。研究表明，MSC 衍生的 EV 是旁分泌效应的主要贡献者，具有显著的生物工程潜力，因为它们具有很强的向肿瘤部位迁移的倾向性。此外，Gastroenterology 杂志报道了肿瘤细胞外囊泡中的 miRNA - 424 抑制 T 细胞和树突状细胞中的 CD28 - CD80/86 共刺激途径，从而导致免疫检查点阻断的抵抗；敲低该 miRNA 的改造肿瘤细胞外囊泡可加强癌症免疫检查点抑制疗法的功效。这些研究成果为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。
三、个性化癌症疫苗的发展
（一）现状与成果
除了莫德纳和默沙东联合开发的针对黑色素瘤的 mRNA - 4157 疫苗外，目前多家企业也在积极“竞速”研发个性化癌症疫苗。莫德纳与默沙东的联合公司正在对 5 种癌症进行疫苗的中晚期临床试验。
mRNA - 4157/V940 由编码多达 34 种新抗原的单一合成 mRNA 组成，根据每位患者肿瘤独特的 DNA 序列突变特征设计和生产。在 2b 期临床试验中，招募了 157 名接受过黑色素瘤切除手术的患者，结果显示，该组合疗法降低患者复发或死亡风险达 44%，而在安全性方面，用药组和对照组的不良反应比率分别为 14.4%和 10%。今年 6 月公布的最新结果显示，与单独使用 Keytruda 相比，联合疗法能显著改善患者无远处转移生存期，并将发生远处转移或死亡的风险降低了 65%。
德国生物新技术公司和美国基因泰克公司报告了一项针对 16 名胰腺癌患者进行的个性化 mRNA 疫苗临床试验结果。在为期 3 年的中位随访时间后，产生 T 细胞响应的 8 名患者仍处于无复发生存期，这显著长于没有产生 T 细胞响应的 8 名患者的 13.4 个月的无复发生存期。
法国传景生物科技公司发布了个性化新抗原癌症疫苗 TG4050 治疗 HPV 阴性头颈癌患者的Ⅰ期临床试验新数据。试验中所有接受 TG4050 治疗的患者都产生了特异性免疫反应，并迄今为止保持无复发状态。
（二）未来展望
个性化癌症疫苗具有巨大的潜力，有望成为肿瘤治疗的主要手段。目前，全球还没有获批上市的新抗原肿瘤疫苗，但随着研究的不断深入，个性化癌症疫苗的免疫刺激潜力将会不断提高。
个性化癌症疫苗为肿瘤精准免疫治疗提供了可行方案。通过针对个体患者特异性肿瘤抗原的疫苗制备，可以刺激免疫系统对癌细胞产生特异性反应，从而抑制或消除肿瘤。虽然个性化癌症疫苗目前仍处于研究阶段，尚未普遍应用于临床，但早期研究结果表明其具有一定的治疗潜力。未来，随着大量临床试验的进一步验证，个性化癌症疫苗有望在肿瘤治疗中发挥重要作用。
四、肿瘤治疗的未来前景
细胞外囊泡和个性化癌症疫苗作为肿瘤治疗领域的新兴力量，为患者带来了新的希望。然而，它们的发展也面临着一些挑战。
一方面，细胞外囊泡的临床应用仍处于早期阶段。虽然已有研究在恶性胸腹水模型中取得了初步验证，但要广泛应用于临床治疗，还需要进一步深入研究其作用机制、优化制备方法以及提高其稳定性和靶向性。此外，细胞外囊泡的异质性也给其临床应用带来了一定的困难，需要开发更加精准的检测和分析方法，以确定其在不同肿瘤类型和患者中的作用。
另一方面，个性化癌症疫苗也面临着诸多挑战。首先，疫苗的制备需要肿瘤样本，这对于一些无法获取肿瘤样本的患者来说是一个限制。其次，疫苗的开发时间严重受限，其有效性和持续性尚未在临床上得到充分验证。此外，高昂的价格也可能限制受益群体的数量。
尽管面临挑战，但细胞外囊泡和个性化癌症疫苗的潜力巨大。随着技术的不断进步，我们有理由相信，这些新兴的治疗手段将在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用。
未来，我们可以期待以下几个方面的发展：一是进一步深入研究细胞外囊泡和个性化癌症疫苗的作用机制，为临床应用提供更加坚实的理论基础。二是开发更加高效、精准的制备方法，提高细胞外囊泡和个性化癌症疫苗的质量和稳定性。三是降低成本，扩大受益群体，让更多的患者能够享受到这些新兴治疗手段带来的好处。四是加强多学科合作，整合不同领域的资源和优势，共同推进肿瘤治疗的创新发展。
细胞外囊泡和个性化癌症疫苗为肿瘤治疗开辟了新途径，虽然面临挑战，但潜力巨大，值得我们深入研究和期待。
