一、小胖威利综合征：神秘的罕见病
小胖威利综合征是一种因染色体异常导致的罕见病，发病率低但危害大。这种疾病的发病率约为 1/15000，在罕见病中也属于较为少见的类型。
小胖威利综合征是一种先天性疾病，主要是由于第 15 号染色体长臂（位置 15q11-q13）异常引起。目前已知的主要有四种类型，包括父源缺失型、母源单亲二倍体、印记中心突变或微缺失以及平衡易位。
这种疾病的危害不容小觑。患者会出现多种症状，如特殊外观方面，表现为窄脸、前额窄凸、窄鼻梁、身材矮小；食欲方面，食欲亢进导致过度肥胖，还可能引发合并症如糖尿病、高血压、冠心病等；运动发展迟缓，运动功能发育滞后；智力方面有轻度到中度的障碍，语言发育迟缓，学习困难；情绪容易出现抑郁、狂躁、焦虑状态；性腺发育不良，第二性征不明显，青春期延迟；眼睛可出现斜视、近视、远视和散光甚至白内障；体温调节不稳定，容易持续出现体温升高；骨骼系统方面，脊柱容易发生侧弯，可出现骨质疏松，髋关节发育不良等。
由于小胖威利综合征的复杂性和罕见性，患者的生活质量受到极大影响。治疗也不是简单的问题，需要多学科参与的综合管理模式，包括内分泌遗传代谢、康复、理疗、心理、营养、新生儿、眼科、牙科、骨科、外科等。同时，家庭支持与遗传咨询也是必要的，为患者提供一个稳定而易习惯化的环境。
二、症状表现多面观
（一）不同阶段症状各异
在新生儿及婴儿期，小胖威利综合征患者常表现出肌张力差，全身软绵绵的，喂食困难，不会吃不会哭。这个阶段的孩子生长缓慢，让家长们忧心忡忡。随着年龄的增长，到了孩童和青少年时期，症状发生了巨大变化。食欲开始变得无法控制，饭量猛增，逐渐出现肥胖问题。据统计，5 岁的患者小花身高 1.02 米，体重却近 50 斤，饭量快赶上成年人。同时，智力障碍也逐渐显现，患者可能会有轻度到中度的智力低下，语言发育迟缓，学习困难。此外，性腺发育不良，第二性征不明显，青春期延迟；情绪方面也不稳定，容易出现抑郁、狂躁、焦虑状态。
（二）容易被误诊的情况
小胖威利综合征由于症状复杂，极易被误诊。在婴幼儿期常常被诊断为脑瘫、重症肌无力；儿童期又极易被诊断为发育迟缓等其他疾病。例如，有一位上海妈妈的孩子在 2018 年出生时，不会吃不会哭，身体很软，出生当天就转院，住院二个月都未被发现是小胖威利，之后从 2018 年至 2022 年，孩子因肺炎、发烧、感冒多次就诊、住院，依旧没有被确诊。直到 2022 年 11 月，在康复机构遇到另一位小胖家长才得以确诊。还有两个 7 岁的小胖威利患儿，一开始也被误诊。这种疾病容易被误诊的原因主要是其症状与多种常见疾病相似，医生在诊断时如果不仔细辨别，很容易走入误区。小胖威利综合征是一种因 15 号染色体基因突变导致的先天性罕见病，发病率约 1/15000，发病率与种族、地域、性别无关。如缺乏及时治疗和有效干预，会导致严重的激素失调、情绪行为失控、智力语言障碍、性器官发育不全等问题，给患者和家庭带来巨大的痛苦和压力。
三、诊断方法细探究
（一）多种分子遗传学诊断方法
小胖威利综合征的诊断可以采用多种分子遗传学方法。高分辨率染色体分析（hrb）可检测染色体区域 15q11 - 13 的缺失，大约可诊断 70%的此症患者，适用于大的缺失或染色体异常，但无法检出 upd 或印记基因突变以及较小微缺失。荧光原位杂交法（fish）利用位于 15q11 - 13 的探针，可检测出微细缺失，但同样无法检出 upd 或印记基因突变。甲基化 - 特异性聚合酶链反应（ms - pcr）可以检出 99%的 pws 患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外 1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出。甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（ms - mlpa）能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断 99%以上 pws 患者，能够区分缺失型和 upd，还能检测出缺失范围的大小，分辨是 I 型还是 II 型缺失。染色体微阵列分析（cma）又称“分子核型分析”，能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异，仅能检测出该致病区域的缺失（75～80%），且不能区分缺失来自父源或母源。因此，即使做了微阵列检测也应同时行 ms - pcr 或 ms - mlpa 确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达 99%。此外，还可使用全外显子测序（父源缺失、突变）、微卫星标记、全基因组 snp 微阵列芯片、southern 印迹杂交、dna 甲基化（msp）、affymetrix cytoscan 芯片等方法进行诊断。
（二）遗传学检测与产前诊断
已确诊小胖威利综合征的患儿，若父母无症状，建议接受相关遗传学检测，以确定遗传学改变的来源和再发风险。父母如果后期想要再孕育一个宝宝，一定要进行产前咨询。虽然大多数小胖威利综合征患儿的父母再次怀孕生育同样疾病患儿的风险较低（约为 1%），但受某些特定遗传因素（如父亲印记中心微缺失或母源罗伯逊易位）的影响，再次生育小胖威利综合征患儿的风险会明显增高。由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，不推荐将其用于产前诊断；如确实需要产前诊断，可以在孕 16 - 24 周通过羊水脱落细胞（羊穿）的 dna 甲基化分析行产前诊断。
四、治疗之路多坎坷
（一）综合管理模式
小胖威利综合征的治疗应采用多学科参与的综合管理模式。在饮食控制方面，由于食欲异常是因下视丘的功能异常所致，几近强迫性的猎食习惯通常会在 6 岁之前发生，所以应采取均衡、低热量的饮食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的饮食习惯及保持经常性的运动。对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿，应尽力保证足够的热量、蛋白质等营养摄入；对于年长儿，需严格管理饮食，控制饮食规律及饮食量，并尽早开始饮食治疗，减轻体重。
生长激素治疗也是重要的一环。生长激素可提高生长速率、减少脂肪堆积、增加肌肉质量及力量、促进热量消耗、促蛋白质合成、增加骨质密度等。生长激素治疗的患者体组织的改变因人而异，通常在治疗的第一年改变最大。但应由医师评估患者情况后（如进行睡眠评估等），再考虑是否使用生长激素。
（二）生长激素治疗的注意事项
生长激素治疗可能带来一些风险，需要密切关注。比如脊柱侧弯，PWS 患者脊柱侧弯发生率高，使用生长激素时，可能会因快速发育而加重脊柱侧弯，因此在生长激素治疗之前和治疗之后每 6 - 12 个月应进行骨科脊柱全长 X 线正侧位摄片检查。
胰岛素抵抗与糖尿病也是潜在风险。生长激素治疗的 PWS 患儿胰岛素水平显著升高，对于肥胖的 PWS 患者可能会增加患非胰岛素依赖型糖尿病（又称 2 型糖尿病）的机率，因此 PWS 患者与肥胖者都需要 3 - 6 个月定期监测糖脂代谢相关指标。
阻塞性睡眠呼吸暂停同样值得重视。PWS 儿童青少年阻塞性睡眠呼吸暂停自然发生率为 44%～100%，生长激素治疗可能增大舌体和腺体的体积，减小本来就狭小的气道，可能加重阻塞性睡眠呼吸暂停，导致患儿在上呼吸道感染时可能猝死。美国药管局认为严重肥胖、严重呼吸问题和糖尿病的 PWS 患者不应施打生长激素。
（三）家庭与社会支持的重要性
遗传咨询、家庭支持及社会综合管理对患者至关重要。家庭支持与遗传咨询是必要的，此症患者需要被提供一个稳定而易习惯化的环境。所有的小胖威利综合征患者家庭接受专业遗传咨询，以帮助这类家庭明确遗传学病因类型，评估再发风险。
社会方面，中国红十字基金会成长天使基金自 2018 年起持续为 2 周岁内小胖威利综合征患儿资助药品，为经济困难的患者家庭提供资金支持。截至 2023 年底，该基金已在全国范围内资助小胖威利综合征患儿 689 人次，依托 300 余家权威医疗机构开展了基层医生培训、公众科普义诊、校园健康等活动 6500 余场。此外，还有医院开展“医患同心 呵护‘小胖’”活动，为三名小胖威利综合征患儿家庭带去支持和帮助；中国红十字基金会成长天使基金“为爱呐罕·让爱不凡”罕见病患者关爱系列活动在全国多地举行，鼓励患者家庭以更积极的态度面对疾病，提升生活质量，并呼吁更多社会爱心力量关注罕见病群体，为其提供帮助。
小胖威利综合征的治疗是一个长期而复杂的过程，需要多学科的共同努力、家庭的全力支持以及社会的广泛关注，才能为患者带来更好的生活质量和未来。
五、饮食特点需关注
小胖威利综合征患儿的饮食管理至关重要。由于食欲异常是下视丘功能异常所致，几近强迫性的猎食习惯通常在 6 岁之前发生，因此均衡、低热量的饮食是控制病情的关键。
均衡的饮食结构应包括富含膳食纤维、生糖指数低具有饱腹感的全粮，如燕麦、荞麦、薏仁、小米等，这些全谷类食物不仅能提供饱腹感，还能避免血糖迅速上升。同时，选择优质蛋白质，如鱼、奶、蛋以及大豆、豆腐、腐竹等，有助于维持身体正常的生理功能。
在控制热量方面，根据患儿的性别、年龄、体质量、糖脂等代谢情况制定科学个性化的营养餐单。一般来说，儿童期（3 - 9 岁）女孩每日能量供给为 700 - 884 kcal/d，男孩为 740 - 960 kcal/d，青春期按 20 - 25kcal(/kg·d)，其中脂肪每日提供能量比例小于 25%。
高糖高脂肪食物对小胖威利综合征患儿的危害极大。过多的糖分摄入会导致血糖升高，增加患糖尿病的风险。而高脂肪食物则容易导致肥胖加重，进一步引发心血管疾病等并发症。例如，在扩展阅读中提到，小儿肥胖在我国发病率显著增加，特别是在大都市，如北方的某些城市，已经突破 20%的比例，长期肥胖的小儿还会发生高脂血症，进而导致动脉硬化、高血压、冠心病、脂肪肝、糖尿病等多种儿童成人病。小胖威利综合征患儿本身就容易肥胖，更应严格避免高糖高脂肪食物。
在家庭护理中，食品应采用电子厨房秤秤重，达到科学、准确。向医院咨询、获取质量管理日记本，记录对患儿的食物品种及摄入量、烹调方法、运动形式及时间、每日早晚净体质量等，与医院保持紧密联系，确保饮食管理的有效性。
总之，为了小胖威利综合征患儿的健康，必须严格控制饮食，采取均衡、低热量的饮食方式，避免高糖高脂肪食物，为患儿的成长和治疗提供有力的支持。
六、案例分析引深思
（一）5 岁小花的故事
5 岁的小花身高 1.02 米，体重近 50 斤，在同龄孩子中是个不折不扣的小胖子。她从来不知道什么是饱，饭量都快赶上成年人了。小花出生后就比同龄的孩子能吃，起初父母觉得孩子能吃挺好，可随着孩子渐渐长大，他们才发现这种吃法不对劲儿了，孩子从不知道什么是饱，胃就像个无底洞。眼看孩子越吃越胖，小花的父母想过各种办法，严格控制进餐量，把零食全都藏起来，但是小花半夜饿得仍然会偷偷跑到冰箱翻东西吃。
和同龄孩子比，小花身型大了一圈，个子却矮了一截。更重要的是，父母发现小花的智力发育也比别的孩子慢，学东西做事情笨笨的。一年前，他们带小花去哈医大一院儿科就诊，最后经过基因检测，小花被确诊为“小胖威利综合征”。
经过一年的对症治疗，最近回医院复查，令小花的父母欣喜的是，孩子个子长高了 8 厘米，而体重才长了一斤。这个案例充分说明了早发现、早治疗对于小胖威利综合征患者的重要性。如果小花的父母没有及时带孩子去医院就诊，任由病情发展，后果将不堪设想。
（二）早发现早治疗的意义
小胖威利综合征是一种罕见病，发病率约为 1/10000 - 1/30000。由于症状复杂，极易被误诊。如果家长发现孩子食量暴涨，发育迟缓，肌张力低下等症状时，一定要及早带孩子去专业医院就诊，及早治疗。
早期治疗可以有效控制病情的发展，提高患者的生活质量。例如，通过饮食控制和生长激素治疗，可以促进患者的生长发育，减少脂肪堆积，增加肌肉质量和力量，提高运动能力和认知水平。同时，早期治疗还可以预防并发症的发生，如糖尿病、高血压、冠心病、睡眠呼吸暂停等。
此外，早期治疗还可以减轻家庭和社会的负担。小胖威利综合征的治疗需要长期的投入，包括医疗费用、康复费用、护理费用等。如果能够早期发现并及时治疗，可以减少并发症的发生，降低治疗成本，减轻家庭和社会的负担。
总之，早发现、早治疗对于小胖威利综合征患者至关重要。家长和社会应该加强对罕见病的认识，提高对小胖威利综合征的警惕性，为患者的健康和未来提供更好的保障。
七、未来展望与期待
小胖威利综合征虽然目前无法根治，但通过早期诊断和综合治疗，可以显著改善患者的生活质量。随着医学技术的不断进步，我们对这种罕见病的认识也在逐渐加深。
早期诊断是关键。如果能在新生儿或小婴儿期就发现异常情况，如哭声弱、吸允力差、运动和智力发育落后等，及时进行基因检测等相关检查，便能及早进行干预治疗，将不良影响降到最低。未来，我们期待有更加高效、便捷的诊断方法出现，提高早期诊断率。
综合治疗包括饮食控制、生长激素治疗、康复训练等多方面。在饮食控制方面，需要家庭和社会共同努力，为患者提供均衡、低热量的饮食环境。生长激素治疗虽然能带来一定的益处，但也存在潜在风险，需要密切监测。康复训练则有助于提高患者的运动能力和生活自理能力。未来，我们希望综合治疗方案能不断优化，更好地满足患者的需求。
然而，治疗小胖威利综合征需要长期的投入，这给患者家庭带来了沉重的经济负担。目前，虽然部分地区已经将生长激素等药物纳入医保，但仍有很多地区尚未覆盖。我们期待更多的地区能够将小胖威利综合征的治疗药物纳入医保范围，减轻患者家庭的经济压力。
同时，社会的关注和支持也至关重要。中国红十字基金会成长天使基金等公益组织的努力为患者带来了希望，但还需要更多的社会力量加入进来。企业、慈善机构可以成立罕见病基金会，为孤儿药的研究提供资金支持。媒体可以加强对罕见病的宣传，提高公众的认识和关注度。
小胖威利综合征的未来充满挑战，但也充满希望。我们相信，通过医学的进步、社会的关注和家庭的努力，小胖威利综合征患者的生活质量将不断提高，他们也能拥有更加美好的未来。
