一、肿瘤转移：人类健康的重大挑战
肿瘤转移是大多数癌症致死的原因，给人类健康带来了巨大的挑战。肿瘤细胞的转移机制复杂多样，主要包括局部扩散、血行转移、淋巴转移和种植转移等途径。
局部扩散是指肿瘤细胞直接侵犯周围组织和器官。例如，某些实体瘤可能会侵犯邻近的器官，导致病情进一步恶化。血行转移是肿瘤细胞通过血液循环系统到达身体的其他部位。癌细胞进入血管后，随着血液流动，在适宜的环境中着床并生长，形成新的肿瘤病灶。淋巴转移则是肿瘤细胞通过淋巴管扩散。癌细胞可以进入淋巴管，随着淋巴液流动到达淋巴结，进而扩散到身体其他部位。种植转移常见于腹腔内的肿瘤，肿瘤细胞脱落后可以种植在腹膜、肠系膜等部位。
据统计，约 90%的癌症患者死于肿瘤转移。目前，科学家们对肿瘤转移的具体机制仍在不断探索中。例如，一些从原发性肿瘤迁移并引发转移性肿瘤的细胞，被称为播散性癌细胞（DCC）。奇怪的是，一些 DCC 表现出高度侵略性，而另一些似乎处于休眠状态。这种差异的背后机制尚不清楚，但新的研究为我们带来了希望。美国国家癌症研究所下属一组团队首次在小鼠中发现，当乳腺癌 DCC 到达肺泡时，会被一种称为肺泡巨噬细胞的免疫细胞维持在休眠状态。这一发现为预防及治愈转移性癌提供了全新的治疗策略。
二、癌细胞的休眠之谜
（一）休眠状态的发现
肿瘤细胞的行为一直充满神秘，其中癌细胞的休眠状态更是让科学家们困惑不已。一些癌细胞在体内长期处于无症状的休眠状态，而另一些却极具侵略性，迅速形成新的肿瘤。这种差异背后的机制长期以来一直是个谜。
据研究发现，从原发性肿瘤迁移并引发转移性肿瘤的细胞，即播散性癌细胞（DCC），存在这样的奇怪现象。部分 DCC 高度活跃，而部分却仿佛进入了“沉睡”。这种不确定性给癌症的治疗和预后带来了极大的挑战。目前，科学家们仍在努力探索这一现象背后的具体机制。
（二）休眠机制的研究
近年来，多项新研究为揭示肿瘤细胞“休眠”机制带来了希望。一个国际研究小组发现了可让某些癌细胞休眠的关键基因，这些基因是否发挥作用还与癌细胞所在微环境有关。研究人员对休眠骨髓瘤细胞进行基因组分析，找出所有被激活基因，发现其中某些特定基因在未休眠癌细胞中通常不会被激活。这些特定基因使休眠癌细胞释放出与人体免疫细胞类似的基因标识，从而躲避免疫系统与药物攻击，并且只有在癌细胞接近造骨细胞时这些基因标识才会被释放。这显示出癌细胞所在的微环境对其是否进入休眠状态具有关键影响。
弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的科学家可能发现了一种新的抗癌疗法，通过研究在肿瘤休眠的特定状态下靶向和破坏细胞的新疗法。细胞衰老长期以来被理解为 DNA 损伤反应，其中正常细胞停止分裂；然而，它在癌细胞中的作用在很大程度上是未知的。研究表明，通过化疗引起的衰老状态的乳腺癌和肺癌细胞能够最终在培养和小鼠中快速恢复和再次繁殖。这一发现对关于衰老癌细胞的普遍观念提出了挑战，也为更好地了解肿瘤细胞如何逃避现有的癌症治疗并隐藏在休眠状态，并为新型癌症治疗方法的发展提供信息。
三、免疫细胞的抗肿瘤作用
（一）免疫细胞疗法的现状
免疫细胞疗法对癌症有一定的治疗效果，是癌症的辅助治疗方式。其中，细胞免疫疗法是目前治疗癌症的非常有效的方法，如 CAR-T 针对 B 细胞性淋巴瘤尤其是难治复发的非常有效，免疫检查点抑制剂可以针对很多肿瘤，如肺癌、黑色素癌、肠癌、胃癌等，无论是早期的新辅助治疗还是术后的辅助治疗，以及局部晚期的同步放化疗，都可以用到细胞免疫治疗。此外，免疫疗法还包括抗体免疫检查点抑制剂，通过改善肿瘤周围免疫微环境，从而激活体内免疫细胞活性达到抗肿瘤目的，目前主要有 PD-1 单克隆抗体和 PD-L1 单克隆抗体等。肿瘤治疗性疫苗也是免疫疗法的一种，通常是指通过病人自身的肿瘤细胞或肿瘤细胞产生的物质经过修饰，通过加强人体对抗癌症的天然防御来治疗癌症，目前已上市的有预防性疫苗如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，用于预防宫颈癌；治疗性疫苗如 Sipuleucel-T 用于治疗转移性前列腺癌，古巴研发生产的肺癌疫苗用于治疗非小细胞肺癌等。
（二）肺泡巨噬细胞的重要性
美国国家癌症研究所下属一组团队首次在小鼠中发现，肺泡巨噬细胞可阻止癌细胞发展成身体其他部位肿瘤。当乳腺癌播散性癌细胞（DCC）到达肺泡时，会被肺泡巨噬细胞维持在休眠状态。肺泡巨噬细胞本是肺的第一道防线，负责保护肺免受细菌和环境污染物等有害物质的影响。这些特殊的巨噬细胞在胚胎发育早期就已存在，并且终生存在于肺组织中。新研究发现，肺泡巨噬细胞除了传统防御功能外，还具有识别 DCC 并与之互动的能力。它通过分泌 TGF-β2 蛋白来向癌细胞发送信号，促使癌细胞保持休眠状态。鉴于每个器官都拥有自己特定的一组“驻留”巨噬细胞，这意味着它们也可能在抑制各自所在器官中的 DCC 方面发挥类似作用。这项研究首次揭示了这类巨噬细胞能够积极诱导 DCC 进入休眠状态的能力。在去除这些免疫细胞后的小鼠体内展开实验，进一步证实了肺泡巨噬细胞的重要性。研究人员表示，预防及治愈转移性癌，是人类医学面临的最关键挑战之一，这项新发现能为这类疾病提供全新的治疗策略。
四、乳腺癌转移到肺部的研究
（一）调控新机制的发现
科研人员发现组织蛋白酶 C（CTSC）在乳腺癌肺转移过程中起着关键作用。CTSC 的表达水平与乳腺癌肺转移呈显著正相关，可作为乳腺癌肺转移风险的一个血清学标记和治疗乳腺癌肺转移的新靶点。机制研究表明，CTSC 通过调控转移微环境中中性粒细胞的浸润和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成，促进乳腺癌细胞发生肺转移。肿瘤分泌的 CTSC 通过酶切激活中性粒细胞膜定位 PR3 促进中性粒细胞中 IL - 1β的成熟和释放，从而上调中性粒细胞 NF - κB 信号通路和 IL - 6、CCL3 等细胞因子的分泌，进而增加肺转移微环境中中性粒细胞的累积。同时，肿瘤分泌的 CTSC 通过 PR3 - IL - 1β - p38/MAPK 上调中性粒细胞 ROS 水平，诱导中性粒细胞产生中 NETs 进而降解肺转移微环境中抗肿瘤因子 TSP - 1。对自发肺转移的原位移植模型小鼠施用特异性抑制 CTSC 的临床二期小分子化合物 AZD7986 后，显著抑制乳腺癌肺转移的发生。这充分说明了微环境对癌细胞转移的重要调控作用，为治疗乳腺癌病人的肺转移提供了新的理论基础。
（二）转移休眠新机制
研究发现长链非编码 RNA NR2F1 - AS1 在乳腺癌细胞肺转移休眠调控中具有重要功能、作用机制及临床意义。该研究成果在线发表于《自然—通讯》。乳腺癌细胞在转移过程中，播散到远端器官的肿瘤细胞往往会进入休眠状态，而在乳腺癌中存在间质样特征的 CSC（M - BCSC）和上皮样特征的 CSC（E - BCSC）两个不同群体。功能研究表明 E - BCSC 比 M - BCSC 具有更强的增殖能力和成瘤性，而 M - BCSCs 往往是静止的。研究人员通过转录组测序分析发现，长链非编码 RNA NR2F1 - AS1 在休眠的 M - BCSC 中上调。NR2F1 - AS1 能够通过促进肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT）提升乳腺肿瘤细胞的 M - BCSC 特征从而促进原位肿瘤细胞向外播散，同时能够抑制播散到肺部肿瘤细胞的 E - BCSC 特征从而抑制肿瘤细胞在肺部的再激活，最终促进乳腺癌细胞的转移休眠。病人来源的肿瘤样本分析也证实 NR2F1 - AS1 与转移休眠和肿瘤细胞干性特征存在明显的相关性。这一研究阐释了 NR2F1 - AS1 在乳腺癌细胞肺转移休眠调控中的功能机制，并从 BCSCs 异质性角度解释了 CSCs 在转移休眠中的作用，对于我们理解肿瘤细胞的转移休眠具有重要理论意义。
五、展望未来
肿瘤研究的新突破不断为癌症治疗带来希望，但我们也必须清醒地认识到，目前仍面临诸多挑战。
从治疗方法上看，虽然免疫细胞疗法、基因治疗、靶向治疗等新方法取得了一定的成果，但仍有很大的提升空间。例如，免疫细胞疗法在一些癌症类型中显示出了良好的效果，但并非对所有患者都有效。据统计，目前只有部分特定类型的癌症患者能够从免疫细胞疗法中获益，其临床转化率仍然较低。此外，基因治疗和靶向治疗也面临着诸如技术难度大、成本高昂、副作用不确定等问题。
在药物研发方面，虽然我国生物医药企业创新能力持续增强，一批靶向创新药陆续进入医保，但新药研发仍是一项艰巨的任务。新药研发需要大量的时间、资金和人力投入，且面临着市场风险高、审批流程复杂等挑战。以肿瘤药物为例，从研发到上市通常需要数年甚至数十年的时间，而且成功率较低。据相关数据显示，肿瘤药物研发的成功率仅为 5%左右。
然而，这些挑战并没有阻挡科学家们前进的步伐。未来，我们有理由相信，随着科技的不断进步，肿瘤研究将取得更多的突破。一方面，人工智能、大数据等技术的应用将为肿瘤诊断和治疗提供更精准的方法。例如，人工智能可以通过分析大量的医疗数据，帮助医生更准确地预测疾病的发展趋势，制定个性化的治疗方案。另一方面，多学科合作将更加紧密，不同领域的专家共同协作，为肿瘤患者提供更全面、更有效的治疗。
虽然肿瘤治疗仍面临诸多挑战，但新的研究突破为我们带来了希望。我们需要进一步探索和创新，以实现这些新方法在临床中的广泛应用，为癌症患者带来更好的治疗效果和生活质量。
